神经免疫与老年痴呆相关研究现状

顾建文、吴振彪

摘要： 老年痴呆是一种严重影响老年人生活质量的神经退行性疾病，其发病机制复杂，涉及多种因素。神经免疫学作为一门交叉学科，为老年痴呆的研究提供了新的视角。本文旨在综述神经免疫学与老年痴呆的关系，包括免疫细胞和免疫因子在老年痴呆发病中的作用，以及免疫治疗的潜在应用。通过对相关研究的综合分析，以期为进一步理解老年痴呆的发病机制和开发新的治疗策略提供参考。

一、引言

老年痴呆，主要包括阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）、血管性痴呆（vascular dementia，VD）等，是一种以认知功能障碍和记忆力减退为主要特征的神经系统退行性疾病。随着全球人口老龄化的加剧，老年痴呆的发病率逐年上升，给社会和家庭带来了沉重的负担。目前，老年痴呆的病因和发病机制尚未完全明确，临床上也缺乏有效的治疗手段。因此，深入研究老年痴呆的发病机制，寻找新的治疗靶点和方法，具有重要的科学意义和社会价值。

神经免疫学是一门研究神经系统与免疫系统之间相互作用的学科。近年来，越来越多的研究表明，免疫系统在老年痴呆的发生和发展中起着重要的作用。免疫细胞和免疫因子可以通过多种途径影响神经系统的功能，导致神经元的损伤和死亡。因此，神经免疫学为老年痴呆的研究提供了新的思路和方向。

二、免疫细胞在老年痴呆中的作用

（一）小胶质细胞

小胶质细胞是中枢神经系统中的固有免疫细胞，具有免疫监视、吞噬病原体和清除损伤细胞等功能。在老年痴呆的发病过程中，小胶质细胞被激活，释放多种炎症因子和神经毒性物质，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）、活性氧（ROS）和一氧化氮（NO）等，导致神经炎症反应和神经元损伤。此外，小胶质细胞还可以吞噬和降解β-淀粉样蛋白（Aβ），但在老年痴呆患者中，小胶质细胞的功能异常，不能有效地清除Aβ，反而促进了Aβ的沉积和聚集。

（二）星形胶质细胞

星形胶质细胞是中枢神经系统中数量最多的细胞，具有支持神经元、调节神经递质代谢和维持离子平衡等功能。在老年痴呆的发病过程中，星形胶质细胞也被激活，释放多种炎症因子和神经毒性物质，如IL-1β、IL-6、TNF-α和谷氨酸等，加重了神经炎症反应和神经元损伤。此外，星形胶质细胞还可以通过调节血脑屏障的通透性，影响免疫系统细胞和分子进入中枢神经系统，从而参与老年痴呆的发病过程。

（三）T 细胞和 B 细胞

T 细胞和 B 细胞是免疫系统中的重要细胞，它们可以通过血液循环进入中枢神经系统，参与神经免疫反应。在老年痴呆患者的大脑中，发现了 T 细胞和 B 细胞的浸润，尤其是在 Aβ沉积和神经纤维缠结的区域。T 细胞可以通过分泌细胞因子，如干扰素-γ（IFN-γ）和白细胞介素-17（IL-17）等，调节神经炎症反应和神经元损伤。B 细胞可以产生抗体，参与 Aβ的清除和免疫调节。此外，T 细胞和 B 细胞还可以与小胶质细胞和星形胶质细胞相互作用，形成免疫网络，共同参与老年痴呆的发病过程。

三、免疫因子在老年痴呆中的作用

（一）Aβ

Aβ是老年痴呆的核心病理标志物之一，它是由淀粉样前体蛋白（APP）经过β-和γ-分泌酶的剪切作用而产生的。Aβ可以聚集成寡聚体、原纤维和纤维等形式，沉积在大脑中，形成老年斑。Aβ的沉积可以激活免疫系统，引发神经炎症反应。免疫细胞，如小胶质细胞和星形胶质细胞，可以识别和吞噬 Aβ，同时释放炎症因子，如TNF-α、IL-1β和IL-6等，导致神经炎症反应和神经元损伤。此外，Aβ还可以诱导神经元凋亡，影响神经元的功能。

（二）tau 蛋白

tau 蛋白是一种微管相关蛋白，它在维持神经元的形态和功能方面起着重要的作用。在老年痴呆患者的大脑中，tau 蛋白过度磷酸化，形成神经纤维缠结。tau 蛋白的过度磷酸化可以激活免疫系统，导致炎症反应的发生。免疫细胞，如小胶质细胞和星形胶质细胞，可以释放炎症因子，加重tau 蛋白的病理变化。此外，tau 蛋白还可以影响神经元的信号传导和代谢，导致神经元的损伤和死亡。

（三）炎症因子

炎症因子是免疫系统释放的一类生物活性分子，它们在老年痴呆的发病过程中起着重要的作用。如前所述，TNF-α、IL-1β和IL-6等炎症因子可以由免疫细胞释放，导致神经炎症反应和神经元损伤。此外，炎症因子还可以激活其他免疫细胞，如T 细胞和B 细胞，形成免疫网络，进一步加重老年痴呆的病理变化。炎症因子还可以影响血脑屏障的通透性，导致免疫系统细胞和分子进入中枢神经系统，加重神经炎症反应。

（四）其他免疫因子

除了上述免疫因子外，还有一些其他的免疫因子也参与了老年痴呆的发病过程。例如，补体系统是免疫系统的重要组成部分，它可以通过经典途径、旁路途径和凝集素途径被激活，参与免疫防御和免疫调节。在老年痴呆患者的大脑中，发现了补体系统的激活，补体成分，如C1q、C3和C4等，可以与Aβ结合，形成免疫复合物，激活免疫细胞，引发神经炎症反应。此外，细胞黏附分子，如整合素和选择素等，可以调节免疫细胞的迁移和黏附，参与老年痴呆的发病过程。

四、免疫治疗在老年痴呆中的应用

（一）抗 Aβ 治疗

针对 Aβ的免疫治疗是老年痴呆治疗的一个重要方向。目前，已经有多种抗 Aβ疫苗和抗体进入临床试验阶段。例如，AN1792 是一种针对 Aβ的疫苗，它可以诱导机体产生抗 Aβ抗体，从而清除 Aβ。然而，在临床试验中，AN1792 导致了一些患者出现了脑膜脑炎等严重的不良反应，因此该疫苗的临床试验被终止。此后，科学家们开发了一些更加安全有效的抗 Aβ抗体，如巴匹珠单抗（Bapineuzumab）、索拉珠单抗（Solanezumab）和阿杜那单抗（Aducanumab）等。这些抗体可以与 Aβ结合，促进 Aβ的清除，减轻神经炎症反应。然而，目前这些抗体的疗效仍有待进一步验证。

（二）抗炎治疗

由于神经炎症反应在老年痴呆的发病中起着重要作用，抗炎治疗也成为了一种潜在的治疗策略。一些抗炎药物，如非甾体类抗炎药（NSAIDs）、他汀类药物和米诺环素等，正在进行临床试验，以评估其对老年痴呆的治疗效果。NSAIDs 可以抑制炎症因子的合成和释放，减轻神经炎症反应。他汀类药物可以调节免疫系统的功能，降低炎症因子的水平。米诺环素是一种广谱抗生素，它具有抗炎和神经保护作用，可以抑制小胶质细胞的激活，减轻神经炎症反应。

（三）免疫调节治疗

调节免疫系统的功能也是老年痴呆治疗的一个潜在方向。例如，通过调节 T 细胞和 B 细胞的功能，来减轻神经炎症反应和改善认知功能。一些免疫调节药物，如干扰素-β（IFN-β）、环孢素 A（CsA）和他克莫司（FK506）等，正在进行临床试验，以评估其对老年痴呆的治疗效果。IFN-β可以调节 T 细胞和 B 细胞的功能，抑制炎症因子的释放。CsA 和 FK506 是免疫抑制剂，它们可以抑制 T 细胞的活化和增殖，减轻免疫反应。

（四）其他免疫治疗方法

除了上述免疫治疗方法外，还有一些其他的免疫治疗方法正在研究中。例如，干细胞治疗可以通过调节免疫系统的功能，促进神经元的再生和修复，从而改善老年痴呆的症状。基因治疗可以通过改变免疫系统相关基因的表达，来调节免疫系统的功能，治疗老年痴呆。此外，免疫细胞治疗，如过继性 T 细胞治疗和巨噬细胞治疗等，也正在进行研究，以期为老年痴呆的治疗提供新的方法。

五、结论

神经免疫学在老年痴呆的研究中取得了重要进展，免疫细胞和免疫因子在老年痴呆的发病中起着关键作用。免疫治疗作为一种潜在的治疗策略，为老年痴呆的治疗带来了新的希望。然而，目前老年痴呆的治疗仍然面临着诸多挑战，需要进一步深入研究老年痴呆的发病机制，开发更加有效的治疗方法。未来，神经免疫学与其他学科的结合将为老年痴呆的研究提供更广阔的思路和方向。我们相信，随着科学技术的不断进步，老年痴呆的治疗将会取得更大的突破，为广大患者带来福音。