2024 ASH速递｜金洁教授解读贝林妥欧单抗为基础的Chemo-free方案一线全程治疗老年Ph阴性B-ALL患者的成果分析
发布时间：2024-12-08 19:46 浏览量：2
摘要号：1442
Chemotherapy Free Regimen of Inotuzumab Ozogamicin and Blinatumomab in Frontline Therapy of Older Patients with Philadelphia Negative B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia
研究背景
传统化疗方案在老年急性淋巴细胞白血病患者中常无法实现理想治疗效果，治疗相关毒性导致的非复发死亡也是老年患者生存结局差的重要原因。在接受Mini-HyperCVD-奥加伊妥珠单抗联合/不联合贝林妥欧单抗治疗的Ph阴性B-ALL患者中，≥70岁患者尽管接受了低强度化疗方案，缓解期的死亡率仍然很高，两年总生存（OS）率仅为64%。此外，化疗暴露还可能增加继发性髓系肿瘤的风险。近年来免疫疗法的应用显著提高了B-ALL患者的长期生存，此研究为美国MD Anderson癌症研究中心发起的评估贝林妥欧单抗联合奥加伊妥珠单抗、最小剂量化疗方案作为老年Ph- B-ALL患者一线治疗的疗效与安全性。
研究方法
纳入年龄≥70岁（或60-70岁unfit），ECOG ≤3，器官功能正常的Ph- B-ALL患者。治疗方案：第1周期（C）D1-D4地塞米松20mg/d，D4长春新碱1mg，奥加伊妥珠单抗D1 0.6mg/m2及D8 0.3 mg/m2，D15开始连续静脉注射贝林妥欧单抗，共14天（前2天 9ug/d，后12天28ug/d）。巩固期（C2-C5）：贝林妥欧单抗 28ug/d，D1-D28，42天/周期；奥加伊妥珠单抗D1和D8 0.6 mg/m22）。随后进行4个周期的维持治疗：贝林妥欧单抗单药28ug/d，D1-D28，42天/周期。CD20阳性患者可在C1-C4期间的D2和D9静脉注射利妥昔单抗375 mg/m2，共8次。CNS预防方案采用交替甲氨蝶呤和阿糖胞苷鞘注，共12剂。所有患者均接受熊去氧胆酸预防治疗。研究结果
从2021年4月-2024年5月共纳入14例患者，平均年龄为76岁（65-84岁），13/14例患者在治疗开始时年龄≥70岁。11例（79%）患者接受了利妥昔单抗治疗。6例（46%）患者具有高危细胞遗传学特征，7例（50%）TP53突变。13例（93%）患者达CRc（12例CR，1例CRi），且均实现流式细胞术MRD阴性，92%（11/12例）为NGS-MRD阴性 (10-6) 。中位随访15个月，中位无进展生存期（PFS）、完全缓解持续时间（CRD）、OS未达到，1y-PFS、CRD、OS率分别为64%、70%、73%。1例患者接受了allo-HSCT（移植后30个月，目前仍处于CR状态），2例患者复发(KMT2A重排1例，亚二倍体TP53突变1例）；5例患者死亡，2例为复发后死亡，3例为缓解中死亡（肺炎；心肌梗死；非感染性呼吸衰竭）。1例患者发生3级ALT升高，无VOD发生；1例发生贝林妥欧单抗相关3级脑病，在类固醇治疗后重启贝林妥欧单抗治疗；5例（36%）发生1-2级认知障碍，3例（21%）发生1-2级震颤，1例发生2级CRS；无继发性髓系肿瘤。研究结论
该研究结果表明贝林妥欧单抗联合奥加伊妥珠单抗、最小剂量化疗方案可改善老年初诊B-ALL患者的疗效和生存，安全性良好。需要更长随访时间以评估此方案的安全性、持续疗效和继发性髓系肿瘤的发生率。
金洁教授点评
老年ALL患者通常定义为55-60岁以上的患者，这类患者长期生存率低，根据SEER数据库（1980-2011年确诊患者）分析显示≥60岁患者的中位OS仅4个月，3年OS率仅12.8%，并且随着年龄的增长，生存率明显降低。老年患者常存在合并症多，伴有高危遗传学因素（更常携带TP53，IKZF1，Ph-like等不良基因改变），对常规化疗的耐受性较差，化疗相关风险增加。虽然一部分患者能获得缓解，但接受这类方案治疗的患者早期诱导死亡率、缓解期晚期死亡率和疾病复发率都非常高。2-3近年来，随着新型免疫靶向治疗药物如贝林妥欧单抗、奥加伊妥珠单抗、CAR-T等不断涌现，越来越多的研究探索免疫治疗创新联合方案应用于一线治疗以寻求更有效、低毒的治疗方案，同时也为老年急性B淋巴细胞白血病患者带来诸多新的治疗选择。以贝林妥欧单抗为代表的新型免疫治疗药物正在尝试纳入B-ALL老年患者的治疗中，研究也取得了令人惊喜的结果。GMALL BOLD研究4为一项减低剂量化疗序贯贝林妥欧单抗治疗老年新诊断Ph- B-ALL患者的Ⅱ期研究。在诱导阶段加入一个周期贝林妥欧单抗， 应用3个周期贝林妥欧单抗替代3个巩固化疗周期，研究结果显示诱导结束后85%患者获得CR/CRu，中位随访757天， 1年和3年OS率分别为80%和67%，与接受GMALL标准治疗患者相比，贝林妥欧单抗联合低强度化疗在减少3个强化疗周期的基础上，患者CR率更高且生存结局更佳，这些结果显示了贝林妥欧单抗加入一线诱导和巩固治疗在老年B-ALL患者中的显著疗效和临床价值。MDACC开展的GOLDEN GATE研究5也进一步在老年患者中探索贝林妥欧单抗全程治疗（诱导、巩固、维持）的疗效和安全性，2024EHA更新研究进展显示贝林妥欧单抗联合低强度化疗诱导后92.9%患者获得CR，84.6%达MRD阴性，整体安全性良好，数据支持后续随机对照研究的开展。这些研究都充分显示了贝林妥欧单抗联合化疗治疗老年B-ALL患者可以诱导更深、更持久的缓解，在改善患者生存的同时相比传统化疗也进一步提高治疗安全性，也为老年患者的治疗探索带来了新的启示。此次在ASH国际盛会上分享的贝林妥欧单抗联合奥加伊妥珠单抗和低强度化疗全程一线治疗老年新诊断Ph- B-ALL患者的研究，是首个在超高龄、高比例高危遗传学患者人群中应用Chemo-free治疗方案的探索性研究，中位随访15个月，中位PFS、CRD、OS未达到，1y-PFS、CRD、OS率分别为64%、70%、73%，虽然随访时间仍短，已观察到对于≥70岁老年ALL患者采用贝林妥欧单抗创新联合治疗后，整体耐受性和安全性良好，有望改善老年患者的治疗格局。相信随着更多临床试验数据的积累，能进一步确定老年B-ALL患者更佳的治疗策略，为这部分患者带来延长生存的希望。
专家简介
金洁 教授
医学博士，教授，博士生导师
享受国务院特殊政府津贴，全国卫生系统先进工作者
浙江大学医学院附属第一医院血液科名誉主任、终身教授
浙江大学血液肿瘤（诊治）重点实验室主任
国家卫健委临床重点学科-浙一医院血液学科带头人
浙江省血液病临床医学研究中心主任
浙江大学癌症研究院恶性血液病基础与临床研究负责人
浙江省重点创新团队-白血病基础与临床研究创新团队带头人
中国女医师协会血液学专委会主任委员
抗癌协会血液疾病转化医学前任主任委员
中国医师协会血液学会常务委员
中国医师协会整合血液学会副主任委员
CSCO抗白血病联盟副主任委员
CSCO抗淋巴瘤联盟常务委员
海峡两岸血液学会常务委员
中国健促会血液学会常务委员
浙江医学会血液学分会前任主任委员
浙江省医师学会血液学分会会长
参考文献：
1.Jayastu Senapati, et al. 2024 ASH 1442.
2.Nicholas J Short, et al. Therapies for Older Adults With Acute Lymphoblastic Leukemia. Curr Hematol Malig Rep. 2018 Apr;13(2):91-99..
3.Mark B Geyer, et al. Overall survival among older US adults with ALL remains low despite modest improvement since 1980: SEER analysis Blood. 2017 Mar 30;129(13):1878-1881.
4.Nicola Goekbuget, et al. 2023 ASH Abstract 964.
5.Elias Jabbour, et al. 2024 EHA P416
审校：Moly
排版：Red
执行：Moly
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