Cell Reports | 复旦大学等首次揭示老年睡眠质量与虚弱关联机制：大型队列研究证实肠道菌群-丙酮酸代谢轴为关键桥梁

对于全球超10亿60岁以上老年人而言，睡眠质量下降不仅是睡不好的困扰，更可能是加速身体机能衰退的隐形推手。近日，复旦大学人类表型组研究院、南华大学附属第一医院、浙江大学医学院附属第二医院等多家单位联合发表于《Cell Reports》的一项大型队列研究揭示了睡眠质量与老年虚弱之间的深层生物学机制——肠道微生物组的特定变化通过调控丙酮酸代谢，成为连接二者的关键桥梁，这一发现为干预老年睡眠障碍及相关虚弱症状提供了全新视角。

图形摘要

问题背景：睡眠差、菌群乱、更脆弱

研究设计与不同睡眠质量状态下的肠道菌群多样性

随着全球老龄化加剧，老年人群的健康管理面临严峻挑战。数据显示，17%-49.7%的60岁以上成年人受睡眠质量差困扰，而虚弱（用于描述一种因衰老导致的生理功能全面衰退状态）则使老年人跌倒、失能、住院甚至死亡的风险显著升高。此前研究表明，睡眠质量差与虚弱密切相关，但二者的对话机制始终模糊——肠道微生物组与代谢物是否在其中扮演关键角色？

过去十年，人们逐渐意识到肠道是第二大脑，其菌群代谢产物能通过肠-脑轴、肠-全身轴影响全身健康。但针对老年群体，同时整合肠道宏基因组、血浆代谢组与睡眠质量的多维度研究仍属空白。

研究设计：1225名老人的菌群-代谢-睡眠全景扫描

睡眠质量较差人群的肠道菌群变化及其与虚弱的关联

为破解这一谜题，研究团队纳入了中国长寿之乡如皋1225名62-96岁老年人（平均年龄78.2岁），通过多组学技术展开深度分析：

睡眠质量评估：采用国际通用的匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）量表，将参与者分为睡眠质量好（610人）与睡眠质量差（515人）两组；

肠道菌群解析：对粪便样本进行宏基因组测序，分析菌群多样性、物种丰度及功能通路；

代谢物图谱：检测血浆中800余种代谢物，筛选与睡眠质量相关的关键分子；

虚弱关联：通过计算虚弱指数（FI）（涵盖活动能力、握力、认知功能等10项指标），评估睡眠质量与虚弱的相关性。

匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）子评分与微生物特征的关联

核心发现：从菌群失衡到丙酮酸代谢的传导链

睡眠质量良好与较差人群肠道菌群功能潜力的差异

1. 睡眠质量差，肠道菌群好菌少、坏菌多

对比两组人群的肠道菌群，研究人员发现：睡眠质量差的老年人，产短链脂肪酸（SCFAs）的有益菌丰度显著降低；而潜在致病菌丰度升高。其中，普氏栖粪杆菌（F. prausnitzii）被称为肠道健康的守护者，其减少会削弱肠道屏障功能并加剧慢性炎症——这正是虚弱的典型病理基础。

2. 肠道菌群睡眠指数：越高越不易虚弱

为量化肠道菌群与睡眠质量的关联，研究团队基于14种差异显著的菌种，开发了肠道微生物睡眠质量指数（GMSI）。结果显示：睡眠质量好的老年人GMSI得分更高；更重要的是，GMSI每升高1分，虚弱指数（FI）降低约0.02单位，且这一关联独立于年龄、性别、基础疾病等因素。在独立验证队列中，GMSI仍显示出对睡眠质量的预测能力（p=0.059），验证了其可靠性。

3. 丙酮酸代谢：连接睡眠与虚弱的分子枢纽

进一步分析血浆代谢物发现，睡眠质量差的老年人丙酮酸水平显著升高，而具有抗炎作用的次级胆汁酸脱氧胆酸水平降低。通过代谢通路富集分析，丙酮酸代谢被证实是连接睡眠质量与虚弱的最关键通路。

丙酮酸是细胞能量代谢的核心分子，其代谢异常与多种疾病相关。研究团队发现，睡眠质量差会通过改变肠道菌群，影响丙酮酸代谢相关功能通路（如维生素B6合成通路），进而导致丙酮酸在体内积累。

更关键的是，丙酮酸代谢通路与虚弱直接相关：当丙酮酸代谢通路活性过高时，老年人虚弱程度更严重；而这一过程部分由普氏栖粪杆菌介导——这种有益菌不仅是SCFAs的生产者，还通过关键酶（1-脱氧-D-木酮糖-5-磷酸合酶，DXS）调控丙酮酸向其他代谢物的转化。

4. 睡眠质量各维度均受菌群影响

研究还细化了睡眠质量的不同维度（如睡眠效率、入睡潜伏期、日间功能障碍）与菌群的关联。结果显示，睡眠效率低、入睡困难、日间疲惫的人群，其肠道菌群失衡更显著；且早睡早起型睡眠模式（睡眠中点较早）的人群，GMSI得分更高，提示规律的睡眠节律可能通过维持菌群平衡促进健康。

肠道菌群特征在睡眠质量对虚弱影响中的中介作用

科学意义：为菌群-代谢-干预提供新靶点

这是首个同时整合肠道宏基因组、血浆代谢组与睡眠质量的大型老年队列研究。研究不仅揭示了“睡眠差→菌群失衡→丙酮酸代谢异常→虚弱”的传导路径，更明确了普氏栖粪杆菌、丙酮酸代谢通路等可量化的干预靶点。目前，研究团队已提出初步干预思路：通过益生菌补充（如普氏栖粪杆菌制剂）、饮食调节（如增加膳食纤维以促进SCFAs产生菌增殖）或靶向丙酮酸代谢的药物，改善老年人群的睡眠质量，从而延缓虚弱进程。

从睡不好到身体弱，肠道菌群与丙酮酸代谢的交织作用，为理解老年健康提供了新的生物学视角。这项研究不仅推动了睡眠医学与老年医学的交叉研究，更让通过调节肠道菌群改善衰老相关疾病的愿景离现实更近一步。

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