复旦大学最新研究：“神药”二甲双胍竟是“毒药”，会缩短老年人的寿命？

在医药领域，二甲双胍（Metformin）被誉为治疗II型糖尿病的“神药”，其通过抑制肝脏葡萄糖的产生，有效降低血糖水平，自1957年正式应用于临床治疗以来，已在全球范围内积累了超过数十年的临床应用经验。

据统计，全球约有1.5亿人正在服用二甲双胍，使其成为目前应用最广泛的口服降糖药之一。

然而，近年来，关于二甲双胍的研究不断深入，其多效性也逐渐被揭示，包括减重、心血管保护、降血脂、抗肿瘤、改善认知功能以及抗衰老等。

但令人意想不到的是，复旦大学公共卫生学院的一项最新研究却给这一“神药”的广泛应用敲响了警钟——二甲双胍对老年个体可能产生负面影响，缩短其寿命。

二甲双胍为什么被称为“神药”？

二甲双胍之所以被称为“神药”，不仅仅是因为它在控制血糖方面的卓越表现，更在于其广泛的多效性。多项研究表明，二甲双胍能够通过多种机制影响人体健康。

例如，它能够减少体内脂肪堆积，帮助肥胖者减重；通过改善血管内皮功能，降低心血管疾病风险；调节血脂水平，减少动脉粥样硬化的发生；甚至在某些研究中，二甲双胍还展现出了抗肿瘤的潜力。

此外，二甲双胍还被认为能够延缓衰老过程，提升认知功能，为健康老龄化提供了新的可能。

复旦大学最新研究的颠覆性发现

然而，复旦大学的最新研究却为二甲双胍的应用带来了新的视角。这项研究由卢国栋教授团队在《老化机制与发展》杂志上发表，题为《二甲双胍对秀丽隐杆线虫寿命和健康寿命双相效应的机制分析：青春之灵药，老年之毒药》。

研究团队通过对比实验，向年轻（成年第1天，AD1）和老年（成年第8天，AD8）的秀丽隐杆线虫（C. elegans）施用不同浓度的二甲双胍，以探究其在不同生命阶段对寿命和健康寿命的影响。

研究结果显示，二甲双胍在年轻线虫中表现出了显著的抗衰老作用，使其平均寿命延长了11.1%。这一发现与先前关于二甲双胍抗衰老机制的研究相吻合，进一步证实了其在生命早期对健康的积极影响。

然而，当研究团队将二甲双胍应用于老年线虫时，却得到了截然相反的结果——老年线虫的寿命缩短了22.2%。这一发现令人震惊，也引发了科学界对二甲双胍应用的重新审视。

为了深入探究二甲双胍对老年线虫产生负面影响的机制，研究团队进一步分析了二甲双胍处理后年轻和老年线虫的基因表达变化。他们发现，年轻线虫在接受二甲双胍治疗后，体内有340个基因被上调，256个基因被下调，这些基因主要参与辅因子结合、血红素结合、四吡咯结合以及氧化还原酶活性等关键通路。

这些通路的激活有助于提升线虫的代谢能力和抗氧化能力，从而延长其寿命。

相比之下，老年线虫在接受二甲双胍治疗后，基因表达模式发生了显著变化。仅有156个基因上调，160个基因下调，且这些基因主要与角质层的结构成分和其他非关键功能相关。

这一结果表明，随着线虫年龄的增长，其代谢可塑性逐渐丧失，导致二甲双胍无法像年轻线虫那样有效激活抗衰老相关通路，反而可能干扰了正常的生理功能。

为了找到导致二甲双胍双相效应的“罪魁祸首”，研究团队进一步通过基因敲除实验确认了nhr-57和C46G7.1这两个基因的关键作用。nhr-57是缺氧诱导因子1（hif-1）的靶基因，而hif-1是一个与线虫缺氧反应和寿命延长密切相关的关键转录因子。

研究发现，在二甲双胍治疗后的年轻线虫中，nhr-57和C46G7.1基因表达上调；而在老年线虫中，这两个基因的表达则下调。

敲除这两个基因后，所有年龄段的线虫寿命均显著缩短，但在老年线虫中，二甲双胍带来的负面影响得到了缓解。

新研究对临床应用有什么启示？

复旦大学的这项研究不仅揭示了二甲双胍对寿命和健康寿命的双相影响，也为精准医疗和个体化抗衰老策略提供了新的思路。

它提醒我们，即便是被广泛认可的“神药”，在不同生命阶段的应用也需要谨慎评估。对于老年人群，使用二甲双胍时应特别注意其潜在的负面影响，可能需要根据具体情况调整药物剂量或选择其他替代药物。

此外，该研究还强调了基因在药物效应中的重要作用。不同的基因背景可能导致个体对同一药物产生截然不同的反应。

因此，在未来的药物研发和应用中，应更加注重个体差异和基因多态性对药物效应的影响，以实现更加精准和个性化的治疗。