407例老年痴呆患者实证!仑卡奈单抗中国真实世界研究带来好消息

阿尔茨海默病(AD,俗称老年痴呆),一种曾经让人闻之色变的疾病。它让记忆渐渐褪色,认知慢慢衰退,不仅患者失去生活自主性,更有无数家庭陷入照护困境。作为一种无法逆转的神经退行性疾病,其治疗一直是医学领域的攻坚重点。

靶向β淀粉样蛋白(Aβ)的疾病修饰药物仑卡奈单抗的获批,为治疗带来了突破性方向。自仑卡奈单抗在中国获批已有1年多的时间,药物在真实临床场景中表现如何?中国患者使用后疗效是否理想?安全性是否有保障?这些都是患者和家属最关心的问题。

复旦大学附属华山医院郁金泰教授团队牵头开展了一项覆盖中国7家医院、407例患者的全球最大规模的仑卡奈单抗真实世界、前瞻性、多中心研究,以扎实的数据给出了权威答案,结果于近日发表在国际神经病学权威期刊《Brain》。

该研究没有特意筛选患者,纳入的病例和医院中常见的AD患者情况相近,符合AD中女性偏多的特点、涵盖AD各阶段、充分还原老年患者合并症多以及同时用药的现状,其结果对实际临床用药更具参考价值,为中国AD患者的临床用药提供了关键本土化证据。

接下来,让我们一起看看仑卡奈单抗的表现如何。

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疗效显著,快速清除脑内垃圾!

大家最关心“效果到底好不好”,那我们先来看看仑卡奈单抗清除Aβ的能力。

我们知道,AD的核心病理特征之一是大脑内会堆积“致病垃圾”Aβ,越堆越多就会损伤认知。仑卡奈单抗的核心治疗机制就是精准清除这些脑内的垃圾。

那如何验证这一点呢?主要看两类检查结果——PET检查和血液检查。

如果我们把患者的大脑理解成年久失修的房子,PET检查就是房屋结构检查,看松动的木板、掉落的瓷砖有没有修补好;血液检查则像是水表、电表、煤气表一样看我们的水路、电路、煤气管道是否正常。

两者结合,才能说明疾病真正好转。

研究发现,患者使用仑卡奈单抗6个月后,如下图,通过PET影像学检查能够清晰地看到,治疗前大脑里的Aβ沉积很明显,6个月后沉积几乎看不到了,这证明了药物的清除效果。

从检查数据来看,有两个关键指标变化很明显:一个是Centiloid值,专门用来衡量蛋白堆积多少,治疗后比治疗前大幅下降;另一个是标准化摄取值比(SUVR),下降了12.47%。看下面的两张图更直观,都能清楚看到治疗后数值在往下走,这表明仑卡奈单抗能精准清理大脑里的“致病垃圾”,从根上控制病情。

除此之外,患者血液中的多项指标也呈现积极变化。研究显示,治疗3个月后,血液中的P-Tau217、P-Tau217/Aβ42的比值,以及GFAP这三项相关指标开始显著下降,6个月时仍维持在理想水平。

说明仑卡奈单抗真的在很短的时间里,就把患者脑内的垃圾一扫而空!

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认知功能稳定,成功阻止AD进展

清除Aβ的能力表明了仑卡奈单抗治疗起效,但对患者和家属来说,认知功能的评估才是更直观的感受。

对AD患者来说,认知功能不进一步恶化就是重要的治疗收获。研究显示,约一半的患者在用药6个月后做了MMSE、CDR-G、CDR-SB及ADL量表等常用评估,结果所有评分均未出现显著下降,患者的认知功能保持稳定,也就是说,患者记东西、吃饭穿衣、出门买菜这些能力,都和治疗前一样,没出现慢慢衰退的情况。

看下面的认知评分变化图就能发现,不管是哪一项评分,治疗6个月后和治疗前基本持平。这意味着,仑卡奈单抗成功延缓了AD进展,帮助患者维持了现有的生活质量,能让患者和家人多享受一段有质量的相处时光。

事实上,为了符合更真实的临床场景,与以往的临床试验不同,本次研究纳入了很多一定比例中度痴呆的患者,这些患者的认知功能已经受损较为严重,很难通过抗Aβ治疗获得改善。因此,能实现这样的结果是相当不容易的。

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输液不良反应:常见但好管理

用药的安全性也是大家最关心的问题之一,这项研究证明,仑卡奈单抗的安全性很好,风险低、可防控。研究显示,22.22%的患者在用药期间出现了与治疗相关的不良反应症状,且大多是轻度或中度,常见的有发热、寒战、头晕和头痛。

这些症状有一个明显特点:首次输液后发生率最高,后续随着输液次数增加,发生率会迅速下降。看下面的输液反应分布图就能清楚看到,第一次输液的反应比例最高,之后越来越低,到第20次以后几乎就没有了。

因此,大家需重点关注第一次输液后的身体反应,无需过度担心后续治疗的风险。

其中,最常见的反应是输液相关的不良反应,本研究中发生率为10.12%,但大家不用怕,大多数人在24小时内就能缓解,且如果第一次输液后的反应在24小时内缓解,后续输液中复发概率极低;但如果第一次反应持续超过24小时,后续复发的概率会增加到50%。

针对这种情况,医生也有应对办法:对于有复发风险的患者,后续输液前可预防性使用抗组胺药或糖皮质激素,能有效降低复发概率。

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ARIA发生率低于国际试验

这两类人群要注意!

淀粉样蛋白相关影像学异常(ARIA)是使用抗Aβ药物需要重点关注的不良反应,简单说就是大脑里可能出现轻微水肿或少量出血。

此前国际III期临床试验Clarity AD中,整体人群的ARIA发生率为21.5%,在临床上也引起了广泛关注。但在本研究中,中国患者的ARIA总体发生率仅为12.12%,显著低于Clarity AD研究中的发生率。

而且90%的ARIA患者没有明显症状,仅4例患者出现有症状的ARIA,7例为严重ARIA,没有出现死亡或严重脑出血的情况,安全性更有优势,中国患者用着更安心!

更让人惊喜的是,此前研究结果显示,西方人群中APOE ε4基因携带者发生ARIA的风险更高。本研究也纳入了230例APOE ε4携带者,占比达到56.51%(其中杂合子43.98%、纯合子12.53%),这个比例和中国人群中该基因的携带率高度吻合。

结果发现,无论是否携带该基因,中国患者ARIA的发生率都没有明显差异。这也就意味着,中国患者中就算携带了这个基因,也能安全使用该药物,无需因为基因类型而放弃治疗,大大扩大了可能受益的患者范围。

另外,以往大家对中度痴呆患者使用仑卡奈单抗的建议较为谨慎。但在这项研究中,出于尊重患者和家属的治疗意愿,32例中度痴呆患者接受了仑卡奈单抗治疗。结果显示,中度痴呆患者的总体不良反应发生率与轻度认知障碍、轻度痴呆患者差不多,只是输液相关反应略高一点。这意味着,中度痴呆患者在规范监测下,仍有可能从治疗中获益,或将为更多患者提供治疗机会。

当然,虽然痴呆阶段、是否携带APOE ε4基因不影响ARIA发生率,但研究中还是发现了两类人群,他们的ARIA发生风险会更高。

1、 一是治疗前大脑里有微出血(数量≥1 个)的患者

2、 正在服用抗血小板药的患者。

这些患者在用药前一定要跟医生做好沟通,医生会对这两类患者进行更谨慎的评估,治疗期间也会加强MRI监测,密切关注病情变化,确保治疗安全。

结语

我们知道,面对AD,每一步选择都带着忐忑,怕药没用,怕有风险,怕耽误了最好的时机。

而这项真实世界研究,让我们看到了仑卡奈单抗在AD治疗中的巨大潜力,也为中国患者带来了新的希望。它不仅证实了仑卡奈单抗在中国患者中的疗效和安全性,还发现了中国人群的独特用药特征,为医生精准用药提供了重要参考。

随着更多真实世界数据的积累,相信仑卡奈单抗会在临床中得到更广泛、更精准的应用,帮助更多AD患者延缓病情进展,维持更高的生活质量。