匹妥布替尼“突破”老年DLBCL患者治疗困境：天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科张会来教授/邱立华教授解析2例病例临床诊疗与实践启示

弥漫大B细胞淋巴瘤（Diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）是最常见的恶性淋巴瘤亚型，国内数据显示中位诊断年龄约57岁，近30％的患者诊断时年龄超过70岁，且发病率随年龄的增加而上升[1]。尽管20多年来以利妥昔单抗（R）为基石的R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）方案显著改善DLBCL患者的预后，但由于高龄患者合并症多、化疗耐受性差以及联合用药多等特点，因此该方案对于老年患者的疗效仍不尽如人意。此外，高龄DLBCL患者较年轻患者存在更多预后不良的生物学特征，包括活化B细胞样（activated B-cell like，ABC）亚型、预后不良分子亚型比例较高，如MCD亚型占比与年龄呈正相关[2]。MCD亚型DLBCL患者存在CD79B和MYD88L265P突变，涉及近端BCR信号通路异常，R-CHOP治疗后3年无事件生存（EFS）率不到50%，预后较差[3]。

本期邀请天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科张会来教授和邱立华教授分享2例初治DLBCL老年患者（包括1例MCD亚型患者）的诊疗经历及治疗心得。

病例一：初诊non-GCB（MCD亚型）DLBCL老年患者

一般情况

患者70岁女性（身高160cm/体重55kg）

患者于2025-7无明显诱因出现颈部多发肿物，相互融合，就诊于我院，发育正常，营养良好，无异常面容，表情自如，自主体位，神志清楚，查体合作。

既往史

否认高血压病史、心脏病史、糖尿病史、脑血管病史、精神疾病史、肝炎史、结核、疟疾病史、手术史、重大外伤史、输血史、食物药物过敏史。预防接种史不详。

体格检测

表情自如，自主体位，神志清楚，查体合作。全身皮肤粘膜无黄染，无皮疹，无皮下出血，无皮下结节，无瘢痕，皮下无水肿，无肝掌，无蜘蛛痣。

浅表淋巴结肿大

，扁桃体无肿大，胸骨无压痛，双肺叩诊清音，呯吸音清晰，未闻及明显干湿性啰音，腹软平坦，无压痛，无反跳痛，腹部无包块。肝脏未触及。脾脏未触及，四肢肌力、肌张力未见异常。

病理检查

2025-7-24行穿刺活检，病理结果显示：(颈左穿刺活检)侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤，结合免疫组化结果符合弥漫性大B细胞淋巴瘤，非生发中心亚型(Hans分型,non-GCB)。免疫组化:CD20(+)，CD5(+)，CD3(-)，CD10(-)，BCL2(90%+)，BCL-6(-)，MUM1(+)，c-Myc(30%+)，Cyc1inD1(-)，P53(30%+)，CD30(-)，CD21(-)，CD23(-)，Ki-67(90%+)。原位杂文:EBER(-)。

影像学检查

PET-CT检查（2025-8-15）

1.左侧耳前、腮腺区、颈后皮下、胸锁乳突肌外侧、双侧咽旁间隙、颈深、颈血管间隙、颌下、中下颈、右颈后三角区、双锁区、腋下，胃周、肝门区、门-腔静脉间、双髂脉区及腹股沟多发结节及肿物，PET显示异常放射性浓聚,考虑为恶性淋巴瘤；2.纵隔内隆突前方、中段食管旁及左肺门多发结节，PET显像可见放射性浓聚，可疑恶性淋巴瘤；3.鼻咽部、口咽双侧壁及会厌前壁软组织增厚，PET显示异常放射性浓聚，考虑为恶性淋巴瘤侵犯；4.肝多发结节，PET显示异常放射性浓聚，考虑为恶性淋巴瘤侵犯；5.胃底及胃窦壁增厚，PET显像可见放射性浓聚，不除外恶性,请结合镜检；6.左肺上叶尖后段亚实性结节样影，PET显像略见放射性浓聚，不除外恶性，请结合既往老片并密切随诊；纵隔血池：SUV值2.1，肝脏本底：SUV值3.0，Deauvil1e评分：5分。病程中患者无发热盗汗，体重无著变。

疾病诊断

弥漫大B细胞淋巴瘤，分期：IV期A组。

治疗历程

于2025-8-20起给予Pola-RCH±匹妥布替尼方案治疗4个周期，具体方案如下所示：

2025-8-20

行pola-RCH方案（怀疑胃受累，未用泼尼松）C1

2025-9-17

基因检测显示为MCD亚型，考虑加用BTKi

行匹妥布替尼+pola-RCH方案C2-C4

4个周期后

C4结束时PET-CT提示如下，临床疗效评估达非常好的部分缓解（VGPR）

对比2025-8-15 PET／CT比较示：1．左侧耳前、腮腺区、颈后皮下、胸锁乳突肌外侧、双侧咽旁间隙、颈深、颈血管间隙、颌下、中下颈、右颈后三角区、双锁区、腋下，胃周、肝门区、门-腔静脉间、双髂脉区及腹股沟多发结节及肿物较前明显减小、减少，部分消失，此次PET显像放射性浓聚程度较前明显减低，提示病灶代谢较前明显减低，处于较低代谢状态；2．鼻咽部、口咽双侧壁及会厌前壁软组织增厚程度较前明显减轻，此次PET显像放射性浓聚程度较前减低，提示病灶代谢较前明显减低，左侧口咽部不除外略存活性；3．肝多发结节较前减小，此次PET显像放射性浓聚程度较前明显减低，提示病灶代谢较前明显减低，部分不除外略存活性；4．纵隔内隆突前方、中段食管旁及左肺门多发结节较前减小、减少，此次PET显像放射性浓聚程度较前减低，提示代谢较前减低，观察；5．左肺上叶尖后段亚实性结节样影较前未见明显变化，此次PET显像未见明显放射性浓聚，提示代谢较前减低。

2025-8-15

2025-11-19

病例二：初诊non-GCB DLBCL超高龄患者

一般情况

患者86岁男性（身高186cm/体重67.5kg）

患者于2025-5无明显诱因发现颈部及腹股沟淋巴结肿大，2025-7外院彩超示：颈部及腹股沟淋巴结肿大，遂就诊我院完善彩超示：左颈部、左锁上及双腹股沟多发肿大淋巴结——考虑淋巴瘤。患者一般情况可，饮食睡眠可、小便正常，便秘，无发热、盗汗及体重下降等症状。

既往史

否认高血压病史、心脏病史、糖尿病史、脑血管病史、精神疾病史、肝炎史、结核、疟疾病史，前列腺炎病史1年，口服抗炎药：50年前因胆囊结石行胆囊切除术手术史。否认重大外伤史。否认输血史。否认食物、药物过敏史。预防接种史不详。

体格检测

表情自如，自主体位，神志清楚，查体合作。全身皮肤粘膜无黄染，无皮疹，无皮下出血，无皮下结节，无瘢痕，皮下无水肿，无肝掌，无蜘蛛痣。

颈部及腹股沟浅表淋巴结肿大，质韧、移动度可

，扁桃体无肿大，胸骨无压痛，双肺叩诊清音，呯吸音清晰，未闻及明显干湿性啰音，腹软平坦，无压痛，无反跳痛，腹部无包块。肝脏未触及。脾脏未触及，四肢肌力、肌张力未见异常。

病理检查

患者于2025-7-21行左颈肿物穿刺活检，术后病理示：(颈左穿刺活检)侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤，结合免疫组化符合,弥漫性大B细胞淋巴瘤，非生发中心亚型(Hans分型,Non-GCB)；免疫组化:CD20(+)，CD3(-)，Ki-67(约80%+)，CD5(-)，CD10(-)，BCL-6(+),MU1(+)，c-myc(约30%+)，Cyc1inD1(-)，P53(约5%+)，CD30(约1%+)，BCL2(约90%+)，CD21(-)，CD23(-)；原位杂交：EBER(-)

影像学检查

1.右侧上肢皮下、腋下、左侧枕部及后颈皮下、肌间、颈后三角区、锁区、双侧颈深、颈血管间隙、颌下、中下颈、纵膈内气管周围、腔静脉周围、主肺窗、隆突下、双主支气管旁、双侧膈脚后、腹膜后腹主动脉及下腔静脉周围、双侧腰大肌内存、髂脉区、腹股沟及骶前多发结节及肿物，PET显像可见放射性浓聚，考虑为恶性淋巴瘤；2.脾大，PET显像未见异常放射性浓聚，请结合临床；3.下腹部小肠、乙状结肠及直肠壁略增厚，PET显像可见放射性浓聚，考虑为炎性可能性大，请结合镜检；4.右侧锁区及腋下多发小结节，PET显像未见放射性浓聚，考虑为淋巴结炎性反应性增生可能性大，密切观察；5.口咽双侧壁略增厚，PET显像可见放射性浓聚，考虑为炎性可能性大，请结合镜检；余PET代谢显像及CT显像未见明显恶性征象。纵膈血池：SUV值 1.9，肝脏本底：SUV值 3.2，Deauvil1e评分:5分。

心电图检查

Ⅰ度房室传导阻滞；ST-T改变

疾病诊断

弥漫性大B细胞淋巴瘤，非生发中心亚型(Hans分型，Non-GCB)

治疗历程

鉴于患者高龄、耐受性差，给予POLA联合CD20单抗+地塞米松方案治疗

2025-8-4

行pola-CD20单抗+地塞米松方案C1-C2

2个周期后

C2结束时CT提示如下：临床疗效评估达部分缓解（PR）

对比我院2025-8-8CT比较示:双锁区、腹腔内、腹膜后及双侧膈肌脚后多发淋巴结较前减小;右肺中叶磨玻璃密度影,考虑炎性；心包积液较前略减少;余无著变。

2025-10-20

加用BTKi，行匹妥布替尼+pola-CD20单抗+地塞米松方案C3-C4

4个周期后

C4结束时PET-CT提示如下，临床疗效评估达nCR

对比我院2025-8-5PET/CT比较示：1.右侧上肢皮下、腋下、左侧枕部及后颈皮下、肌间、颈后三角区、锁区、双侧颈深、颈血管间隙、颌下、中下颈、膈脚后、腹膜后主动脉及下腔静脉周围、双侧腰大肌内侧、髂脉区、腹股沟及骶前多发结节较前减少减小，此次PET显像未见明显放射性浓聚，提示病灶处于低代谢状态或活性受抑制；2.纵隔内气管周围、腔静脉周围、主肺窗、隆突下、双主支气管旁多发结节大小大致同前，PET显像放射性浓聚程度较前减低，观察；3.口咽双侧壁此次PET显像未见放射性浓聚，提示病灶代谢较低或或活性受抑制；盆腔少量积液：余PET代谢显像及CT显像较前无著变。纵隔血池：SUV值1.0，肝脏本底：SUV值2.0

2025-8-5

2025-11-6

治疗心得

张会来教授

不同分子分型DLBCL患者的预后有较大的差异性，WHO根据基因表达谱不同，将DLBCL的COO分为3类：生发中心B细胞样（germinial center B-cell-like，GCB）、活化B细胞样（activated B-cell-like，ABC）和第三型DLBCL（type 3 DLBCL），是影响DLBCL预后的重要因素[4]。随着科学技术的进步，DLBCL驱动基因及驱动途径的发现，不仅增强了对生物学行为的认识，而且完善了对DLBCL患者的危险分层和预后评估，为精准治疗提供了新策略。Wright等[5]在4分型的基础上提出了7分型，增加了A53型（TP53突变或缺失）、ST2（SGK1和TET2突变）和其他不能分类型，开发了LymphGen分子分型算法，为DLBCL精准治疗提供了研究基础。对于预后较差的MCD亚型（MYD88/CD79B），选择BTKi可获得较好的治疗效果。2023年上海瑞金医院的赵维莅教授团队研究发现R-CHOP+X方案的完全缓解（CR）及总生存期（OS）明显优于传统的R-CHOP方案[6]。涉及到BCR依赖的NF-κB信号通路的遗传学病变（包括MCD、BN2、A53型等）可以尝试BTKi的治疗，患者可获得较佳的疗效。此外，随着人口老龄化，高龄弥漫大B细胞淋巴瘤患者比例显著上升，因此类患者合并症多、化疗耐受性差，预后不良等特点，R-mini-CHOP是一种推荐的免疫化疗方案，但由于毒性原因导致有很高比例的患者出现停药。因此越来越多的患者尝试无化疗方案，上海瑞金医院开展的一项多中心、单臂Ⅱ期临床研究显示[7]，共价BTKi联合利妥昔单抗以及来那度胺治疗≥75岁的初治unfit或脆弱的DLBCL患者可获得CR率、2年无进展生存（PFS）率和OS率分别为56.7%、53.3%和66.7%。疗效较传统方案有较大提升，但心房颤动、腹泻等cBTKi常见脱靶相关不良事件的发生率有所增加，临床使用时需注意相关不良事件的发生及监测措施

邱立华教授

匹妥布替尼是目前唯一获批的新一代高选择性、非共价BTKi[8]，药代动力学研究表明，与共价BTK抑制剂相比，匹妥布替尼对BTK表现出更高的选择性和更持久的靶点抑制，在提升疗效的同时保证了安全性。在Ⅰ/Ⅱ期BRUIN研究中的773例B细胞恶性肿瘤患者接受匹妥布替尼单药治疗，仅2.6%的患者因治疗相关不良事件（TRAE）终止治疗，4.5%的患者因TRAE需要减低剂量[9]。BRUIN研究评估了匹妥布替尼单药治疗26例R/R DLBCL患者[10]，基线特征为中位年龄70岁，77%为ECOG PS 1级，既往接受中位4线系统治疗，结果显示，25例可评估患者中总缓解率（ORR）为24%、CR率达16%，该研究初步展示了匹妥布替尼对DLBCL的治疗潜力。

本次分享2例患者均为初诊non-GCB老年DLBCL患者，其中1例为pola-RCH方案1个周期后检测为MCD亚型后加用匹妥布替尼治疗3个周期，达到VGPR。另一例为86岁的超高龄DLBCL患者，pola+CD20单抗+地塞米松治疗2个周期达PR后为了进一步提高疗效加用匹妥布替尼，2个周期治疗后获得了nCR。这两个病例都提示匹妥布替尼联合治疗方案在老年DLBCL患者（尤其是MCD亚型）中具有良好的疗效与安全性。未来还需更更大规模的人群以及随机对照研究来证实匹妥布替尼联合方案在老年DLBCL患者中的疗效与安全性，以改善此类患者的生存结局。此外，对于如何选择适合老年患者的联合方案是临床关注的另一问题，值得后续更多的研究进行探索。

张会来

教授

肿瘤学博士，主任医师，博士研究生导师

现任天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科主任

药物成药性评价与系统转化全国重点实验室PI

国家癌症中心淋巴瘤质控专家委员会委员

中国抗癌协会第九届理事会理事

中国抗癌协会（CACA）淋巴瘤专业委员会主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会常委

中国医促会肿瘤内科分会副主任委员

中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员

中国医师协会血液医师分会委员

天津市医师协会血液医师分会副会长

天津市医学会血液学分会常委

天津市血液病质控中心副主任委员

主要研究方向：恶性淋巴瘤的分子诊断和个体化治疗

邱立华 教授

天津市肿瘤医院淋巴肿瘤科主诊主任

美国MOFFITT癌症中心访问学者

中国医师协会肿瘤防治规范化培训工作委员会常委

中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专业委员会常委

中国医药教育协会化学治疗专业委员会委员

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会委员

中国医药教育协会转化医学专业委员会委员

北京癌症防治学会造血干细胞移植专业委员会委员

天津市抗癌协会淋巴瘤委员会常委

天津市抗生素特殊用药会诊专家

天津市医师协会血液科医师分会委员

天津市抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员

长期从事肿瘤化疗工作。研究方向为恶性淋巴瘤的基础和临床研究，在国家核心期刊、中华牌杂志及国外杂志发表论著30余篇

参考文献

[1]中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组; 中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会; 老年弥漫大B细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识（2024年版）[J]. Chinese expert consensus on the diagnosis and management of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma (2024), 2024, 45(4): 322-329.

[2]中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组; 中国医药教育协会淋巴疾病专业委员会; 高龄或脆弱弥漫大B细胞淋巴瘤诊治与全程管理中国专家共识（2025年版）[J]. Chinese expert consensus on the diagnosis, treatment and comprehensive management of very old or frail patients with diffuse large B-cell lymphoma (2025), 2025, 46(8): 697-704.

[3]Deng T, Zhang S, Xiao M, et al. A single‐centre, real‐world study of BTK inhibitors for the initial treatment of MYD88mut / CD79Bmut diffuse large B‐cell lymphoma[J]. Cancer Medicine, 2024, 13(4): e7005.

[4]Hilton L K, Scott D W, Morin R D. Biological heterogeneity in diffuse large B-cell lymphoma[J]. Seminars in Hematology, 2023, 60(5): 267-276.

[5]Wright G W, Huang D W, Phelan J D, et al. A Probabilistic Classification Tool for Genetic Subtypes of Diffuse Large B Cell Lymphoma with Therapeutic Implications[J]. Cancer Cell, 2020, 37(4): 551-568.e14.

[6]Zhang M C, Tian S, Fu D, et al. Genetic subtype-guided immunochemotherapy in diffuse large B cell lymphoma: The randomized GUIDANCE-01 trial[J]. Cancer Cell, 2023, 41(10): 1705-1716.e5.

[7]Xu P P, Shi Z Y, Qian Y, et al. Ibrutinib, rituximab, and lenalidomide in unfit or frail patients aged 75 years or older with de novo diffuse large B-cell lymphoma: a phase 2, single-arm study[J]. The Lancet Healthy Longevity, 2022, 3(7): e481-e490.

[8]Gomez E B, Ebata K, Randeria H S, et al. Pirtobrutinib preclinical characterization: a highly selective, non-covalent (reversible) BTK inhibitor[J/OL]. Blood, 2023: blood.2022018674. DOI:10.1182/blood.2022018674.

[9]Jurczak W, Coombs C C, Shah N N, et al. P618: LONG-TERM SAFETY WITH ≥12 MONTHS OF PIRTOBRUTINIB IN RELAPSED/REFRACTORY (R/R) B-CELL MALIGNANCIES[J]. HemaSphere, 2023, 7(S3): e6206253.

[10]Mato A R, Shah N N, Jurczak W, et al. Pirtobrutinib in relapsed or refractory B-cell malignancies (BRUIN): a phase 1/2 study[J]. The Lancet, 2021, 397(10277): 892-901.

审核：Moon

排版：Leah

执行：Cole

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