HAO病例丨CMR+MRD阴性！双抗联合方案如何助老年R/R MCL患者突破“血象瓶颈”？

红日初升，照亮决策选择；病例为引，启迪临床智慧。《HAO病例》栏目立足真实世界病例，剖析诊疗难点，还原决策逻辑，助力连接前沿治疗手段与真实世界临床实践，赋能淋巴瘤诊疗长期发展。套细胞淋巴瘤（MCL）是一种起源于成熟B细胞的非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚类，兼具侵袭性淋巴瘤进展迅速和惰性淋巴瘤难以治愈的特点，患者预后不良。莫妥珠单抗作为惰淋领域首款CD20/CD3双抗，在R/R MCL的治疗中展现出值得关注的临床潜力。本期《HAO病例》特邀

陆军军医大学第二附属医院（新桥医院）高力教授和向茜茜教授

分享一例真实世界R/R MCL病例。

病例档案

◆

本期病例治疗难点

：该病例为老年Ⅲ期MCL，确诊11年，经免疫化疗、移植后二线复发，且伴有骨髓侵犯、血小板降低等复杂情况，耐受性较差。使用利妥昔单抗+BTK抑制剂挽救治疗效果不佳，疾病持续进展。

◆

决策思路与疗效评估：基于患者情况，团队决策时优先考虑兼具高效与低毒的治疗策略：既往在临床实践中已观察到双抗与BTK抑制剂的协同作用，遂予莫妥珠单抗联合治疗，同时考虑患者既往10年未使用过BTK抑制剂，因此仍予保留。治疗过程中，患者仅出现1级CRS并经对症处理后迅速缓解，完成4周期联合治疗后，达到CMR且MRD阴性。

病例回顾

患者男，70岁。

现病史：2014-10至2015-01患者无诱因出现体重进行性减轻，约10kg；无夜间盗汗，无发热、咳嗽；无头痛、头晕；无活动后气促、呼吸困难。完善PET-CT、病理活检等检查后确诊为Ⅲ期中高危MCL。2015-01起交替使用R-CHOP及R-Hyper-B共6周期，中期疗效达CR，后序贯自体造血干细胞移植，疗效评估持续CR。2021-03 MCL复发后外院予6周期BR方案诱导治疗+2年利妥昔单抗维持治疗，2024-09复查PET-CT仍达CR。2025-06-25患者因全身瘀斑再次就诊，复查PET-CT考虑复发。

再次组织活检：（左侧腹股沟淋巴结）套细胞淋巴瘤。免疫组化：CD20（+）、CD3（-）、BCL-2（+）、BCL-6（-）、MUM-1（-）、CD10（-）、Ki-67（约30%+）、CD5（+）、CD23（-）、Cyclin D1（+）、CD21示FDC网。

老年患者遇血象危机，双抗和BTK抑制剂如何联合破局？

2025-06-25患者发现全身瘀斑，于外院查血常规示：WBC 9.94×109/L、HGB 130g/L、PLT 3×109/L；骨髓细胞学：不典型淋巴细胞（倾向肿瘤性）占9%；FCM：CD5+-克隆性成熟B淋巴细胞占有核细胞约7.9%；FISH：IGH/CCND1融合基因阳性，ATM基因缺失阳性；PET-CT：双侧颈部Ⅰ、Ⅱ、左侧颈部Ⅳ、Ⅴ区、纵隔上气管右旁、下气管旁、主动脉弓旁、隆突下、双侧腋窝、腹膜后腹主动脉旁、系膜旁、双侧髂血管旁、双侧腹股沟区多发淋巴结，糖代谢增高，肿瘤复发不除外，脾大，糖代谢未见异常。考虑MCL复发。

当地医院予利妥昔单抗+泽布替尼抗淋巴瘤治疗，丙球冲击、血浆置换等支持治疗。患者血小板未明显恢复，脾脏缩小不明显，仍需输注血小板，遂于2025-07-29就诊我科。

治疗难点

向茜茜

教授

该患者于2014年诊断为Ⅲ期中高危经典型MCL，一线治疗采用免疫化疗+ASCT巩固治疗，持续缓解约6年后复发。首次复发因新冠病毒流行期在当地医院给予BR诱导+利妥昔单抗维持2年，持续缓解约4年。第二次复发后，患者伴骨髓侵犯、淋巴结肿大、脾大，血小板重度减低，一般状况较差。于外院使用利妥昔单抗+泽布替尼治疗，并辅以丙球冲击、血浆置换，但疗效不佳。

治疗决策

向茜茜

教授

部分MCL患者复发时，常伴有骨髓侵犯，进而引发血细胞减少。该例患者二线复发时已存在血细胞减少情况，此时需明确是由前期治疗所致的持续性骨髓抑制，还是淋巴瘤本身进展引发的骨髓侵犯造成，综合考虑其血小板减少主要系原发病骨髓侵犯所致。该患者目前血象较低，伴有骨髓纤维化改变，可能难以耐受免疫化疗，且既往接受过两线免疫化疗，或有耐药情况，因此考虑免疫靶向治疗。

患者过去10年间未曾使用BTK抑制剂，且对于复发患者而言，单一靶向药物疗效往往有限，此次仅暴露1月，故仍在治疗方案中予以保留。既往在临床实践中观察到，双抗联合BTK抑制剂血液学毒性较低，2025年ASH报告的第2阶段MITHIC-FL2试验中，双抗与BTK抑制剂联合用药具有协同增效的作用。因此选择安全性良好的莫妥珠单抗与BTK抑制剂联合治疗。

2025-08-02至2025-10-09，行4个周期莫妥珠单抗+泽布替尼治疗。患者在C1D15第一次输注60mg莫妥珠单抗后出现发热，体温38.6℃，周沙主治医师评估出现CRS反应1级，经对症治疗后缓解。2025-11-01查PET-CT示Deauville评分1分，疗效评估达CMR。骨髓细胞学及FISH均转阴，MRD阴性。脾脏回缩，血常规示HGB 142g/L，PLT 53×109/L，ALC 1.29×109/L；血生化示LDH 257 U/L。

2025-11-01 PET-CT

PLT曲线图

周沙主治医师介绍，患者当前正在进行第8个周期治疗，持续CMR且MRD阴性。

临床启示

向茜茜

教授

基于中心实践，观察到双抗类药物莫妥珠单抗、格菲妥单抗在MCL患者中均展现出良好的疗效和安全性，在MCL治疗领域展现出显著潜力。一方面，大多数MCL患者在复发时往往疾病进展迅速、肿瘤负荷较高，且常伴有骨髓侵犯、巨脾、大包块等，一般状况较差；莫妥珠单抗等双抗作为即用型药物不失为一种良好选择，疾病经其治疗获得缓解后，患者后续还有机会接受细胞免疫治疗。另一方面，对于初治时伴TP53突变、母细胞型等高危MCL患者，化疗或单一靶向药物后CR率通常较低，且易复发，可考虑在前线即启用莫妥珠单抗治疗，达到CR后亦可联合ASCT或桥接CAR-T细胞治疗。此外，本例患者FISH检测示ATM基因缺失，其主要影响DNA损伤修复机制相关通路，未来也可针对ATM基因缺失患者探索双抗治疗的潜在获益。

高力教授

MCL兼具惰性与侵袭性特点，相较于FL和MZL，其进展迅速，在发病后期侵袭性尤为突出。鉴于MCL的复杂性，制定治疗决策时，应首先结合其病理形态学、基因突变情况、年龄和身体状况等制定方案，对患者进行精准分层。如患者一般状况良好，需积极干预，尽可能达到CR。MCL的一线治疗以免疫化疗为主，采用ASCT巩固；针对老年患者，可联合靶向药物如BTK抑制剂等。在R/R MCL的治疗中，需结合患者既往治疗药物暴露等情况。双抗作为新型免疫疗法备受临床关注，与传统细胞毒性化疗不同，其本质上是通过免疫机制杀伤肿瘤。未来，莫妥珠单抗等免疫治疗的早期介入，有望改善高危MCL患者治疗结局。此外，对于多线复发患者，联合用药可能获得更好的疗效。有基础研究显示，BTK抑制剂可降低免疫抑制、增强T细胞功能，而双抗则主要利用患者自身T细胞杀伤肿瘤细胞，两者联合，BTK抑制剂的免疫调节作用与双抗的T细胞介导的肿瘤杀伤作用可协同互补，从而发挥良好疗效。

高力 教授

陆军军医大学第二附属医院血液病医学中心副主任

淋巴肿瘤科主任、副主任医师、副教授、博士生导师

主要从事淋巴瘤、骨髓瘤和造血干细胞移植的诊治及研究

发表SCI等论文 20 余篇（JAMA Oncology等），参编专著 2 部，主持国家自然科学基金2项，省部级课题7项；作为完成人获国家科技进步二等奖1项，获得中华医学科技奖一等奖1项，重庆市科技进步奖1等奖3项、二等奖1项；获重庆市中青年医学高端人才，重庆市学术技术带头人后备人选

现任第六届中国抗癌协会血液肿瘤委员会委员

中华医学会血液学分会第十一届委员会青年委员

中华医学会血液学分会淋巴瘤和浆细胞疾病学组委员

向茜茜 教授

陆军军医大学新桥医院血液病医学中心 副主任医师

中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专委会委员

中国抗癌协会血液肿瘤整合康复专业委员会委员

中国抗癌协会慢性淋巴细胞白血病青年工作组委员

中国抗癌协会套细胞淋巴瘤工作组委员

重庆市医学会血液专委会骨髓瘤学组委员

重庆市中西医结合学会淋巴肿瘤专委会常委

重庆市医药生物技术协会肿瘤临床试验专委会常委

长期从事淋巴肿瘤的基础及临床研究，肿瘤心脏病学及肿瘤相关血栓防治

周沙 教授

陆军军医大学新桥医院血液病医学中心 主治医师

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会中国中枢神经系统淋巴瘤工作组委员

重庆市医药生物技术协会血液肿瘤智能诊疗专业委员会委员

擅长淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液系统疾病的诊治

在国内外期刊发表论文数篇

陆军军医大学新桥医院血液病医学中心，始建于1975年。学科现为：复旦专科排行榜上榜学科、科技部国家级国际联合研究中心、国家血液系统疾病临床医学研究中心重庆分中心、创伤与化学中毒全国重点实验室成员单位等。目前，中心医、技、护、研人员共279人。中心下设白血病、淋巴肿瘤、干细胞与生物治疗3个临床亚专科。血液肿瘤（白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤）的综合诊治、细胞免疫治疗、辐射造血损伤救治以及血液病智能精准诊断等技术居于全国先进水平。